Selon une nouvelle étude, les neurones humains transplantés dans le cerveau d’un rat continuent de se développer, formant des connexions avec les cellules cérébrales de l’animal et contribuant à guider son comportement.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans la revue Nature, des amas de cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire ont été transplantés dans le cerveau de rats nouveau-nés. Ils ont grandi et se sont intégrés aux circuits neuronaux des rongeurs, pour finalement constituer environ un sixième de leur cerveau. Selon les chercheurs à l’origine de ces travaux, ces animaux pourraient être utilisés pour en apprendre davantage sur les troubles neuropsychiatriques humains.

"Il s’agit d’une avancée importante dans la compréhension et le traitement des maladies du cerveau", déclare Julian Savulescu, bioéthicien à l’université nationale de Singapour, qui n’a pas participé à l’étude. Mais cette avancée soulève également des questions éthiques, notamment sur ce que signifie "humaniser" des animaux.

Sergiu Pașca, de l’université de Stanford, travaille depuis plus de dix ans sur les organoïdes neuronaux - de petits amas de neurones, cultivés dans un plat, qui ressemblent à des régions spécifiques du cerveau. Ces organoïdes sont souvent créés à partir de cellules de peau humaine, qui sont d’abord transformées en cellules souches. Les cellules souches peuvent ensuite être encouragées à former des neurones en laboratoire, dans des conditions appropriées. Les organoïdes obtenus peuvent être utilisés pour étudier comment les cellules du cerveau fonctionnent et communiquent, et comment elles fonctionnent mal dans certains cas.

Mais il n’y a pas grand-chose qu’un amas de cellules en laboratoire puisse vous apprendre. En fin de compte, ces cellules ne reproduisent pas vraiment ce qui se passe dans nos cerveaux - c’est pourquoi Pașca et de nombreux autres chercheurs évitent le terme communément utilisé de "mini-cerveaux". Les cellules organoïdes ne peuvent pas former les mêmes connexions complexes. Elles ne fonctionnent pas non plus de la même manière. Et elles ne sont pas aussi grosses que les cellules de notre cerveau. "Même lorsque nous avons conservé des neurones humains pendant des centaines de jours (...), nous avons remarqué que les neurones humains n’atteignent pas la taille à laquelle un neurone humain dans un cerveau humain se développerait", explique Pașca.

Il est également impossible de dire comment les modifications apportées aux neurones en laboratoire pourraient conduire aux symptômes d’un trouble neuropsychiatrique. Si des cellules dans un plat présentent un changement dans leur forme, dans la façon dont elles fonctionnent ou dans les protéines qu’elles fabriquent, qu’est-ce que cela signifie pour la mémoire ou le comportement d’une personne, par exemple ?

Pour contourner ces problèmes, Pașca et ses collègues ont transplanté des organoïdes dans le cerveau de rats vivants, plus précisément de rats nouveau-nés. Le cerveau des très jeunes animaux connaît une croissance et un recâblage importants au cours de son développement. Les neurones transplantés à un stade aussi précoce devraient avoir les meilleures chances d’être intégrés aux circuits cérébraux des rats, a estimé Pașca.

Construction d’organoïdes de cerveau

L’équipe a utilisé des organoïdes fabriqués à partir de cellules de peau. Ces cellules ont été transformées en cellules souches en laboratoire avant d’être encouragées à former des couches de cellules qui ressemblent à celles du cortex humain, la partie extérieure pliée du cerveau qui contient les régions responsables de la pensée, de la vision, de l’audition, de la mémoire et de la perception de l’environnement, entre autres. Ce processus a duré environ deux mois en laboratoire.

Les organoïdes tridimensionnels obtenus ont ensuite été injectés dans le cerveau de rats âgés de quelques jours par une incision dans le crâne. Les organoïdes ont été transplantés dans le cortex sensoriel, une région qui joue un rôle dans la perception par les animaux de leur environnement.

Au bout de quatre mois, les scanners cérébraux ont montré que les organoïdes avaient atteint un volume neuf fois supérieur à celui d’origine et qu’ils représentaient environ un tiers d’un hémisphère du cerveau. Les cellules semblaient avoir formé des connexions avec les cellules du cerveau des rats et avoir été incorporées dans les circuits cérébraux.

Leur intégration dans les circuits cérébraux des rats était suffisamment poussée pour leur permettre de contrôler le comportement des animaux. Dans une autre expérience, l’équipe a spécifiquement déclenché l’activation des cellules humaines à l’aide de l’optogénétique, une technique qui consiste à envoyer de la lumière sur des cellules cérébrales modifiées génétiquement pour qu’elles répondent à la lumière. En procédant ainsi, les chercheurs ont pu influencer la fréquence à laquelle les rats recherchaient une récompense.

"C’est une étude très importante... très cool", déclare Yun Li, généticien moléculaire à l’université de Toronto, qui n’a pas participé à la recherche. "Le fait qu’ils aient réussi plusieurs de ces expériences est assez extraordinaire".

Pașca espère que l’étude des organoïdes de cerveau humain chez les rats pourra aider les chercheurs à comprendre les maladies humaines. Dans une autre expérience, son équipe a créé des organoïdes à partir de cellules prélevées sur des personnes atteintes du syndrome de Timothy, une maladie génétique rare qui affecte le cerveau et le cœur. Ces neurones avaient un aspect différent de ceux des personnes saines, et ils semblaient également fonctionner différemment. L’équipe de Pașca teste actuellement de nouveaux traitements potentiels pour le syndrome chez ces rats.

"[Le modèle du rat] donne beaucoup d’informations", déclare Jeantine Lunshof, philosophe et éthicienne au Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de l’université de Harvard. "Il augmente l’utilité des organoïdes cérébraux pour les maladies du cerveau humain".

100 % rat ?

Mais les rats dotés de cellules cérébrales humaines sont-ils toujours des rats ? Cela dépend à qui l’on demande. Pașca, Li et Lunshof pensent que oui. Selon Pașca, les animaux n’ont montré aucun signe d’amélioration de la cognition ni aucun comportement de type humain. Et le cerveau humain est incroyablement complexe, bien plus que le cerveau d’un rat, même s’il contient un gros morceau de cellules humaines, dit Lunshof.

Mais M. Savulescu fait remarquer que, au niveau des cellules au moins, les rats ne sont plus tout à fait des rats. "La question est de savoir quels seraient les critères d’un changement d’espèce", ajoute M. Lunshof. Les chercheurs s’accordent à dire qu’une modification de la cognition ou du comportement serait nécessaire.

Savulescu n’a pas d’inquiétudes éthiques concernant cette étude, car seule une petite partie des cellules a été implantée, et elles ont été placées dans une partie du cerveau qui traite de la détection de l’environnement, plutôt que de la conscience. 

Mais à l’avenir, les scientifiques devraient être conscients des implications potentielles de l’implantation d’organoïdes plus grands dans d’autres régions du cerveau. "Il est possible que l’on crée un rat amélioré qui pourrait avoir des capacités cognitives supérieures à celles d’un rat ordinaire", explique-t-il.